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免疫細胞與干細胞的治療作用



干細胞和免疫細胞有哪些的不同,直到今天,隨著現代生物醫學技術的高速發展,細胞技術的研究與應用,賦予了人類延緩衰老,打開健康寶庫的金鑰匙。

眾所周知,我們的身體是由一個個細胞構成的,人體細胞約有40萬億-60萬億個,它們一直在不斷地變化發展,極其精密復雜,而又高度有序。在人體這座細胞構筑的城堡中,有兩大類細胞最值得我們為之點贊——干細胞和免疫細胞。但很多人仍然有很大的疑問,干細胞與免疫細胞有什么區別以及兩者之間關系會是怎樣的呢?

什么是干細胞和免疫細胞?

干細胞是一類具有自我更新和多種分化潛能的細胞,具有再生各種組織器官和人體的潛在功能,醫學界稱為“萬用細胞”。根據干細胞所處的發育階段分為胚胎干細胞和成體干細胞。根據干細胞的發育潛能分為三類:全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞(專能干細胞)。

免疫細胞,俗稱“白細胞”,是指與免疫應答有關的所有細胞,主要包括T細胞、B細胞、殺傷細胞(K細胞)、自然殺傷細胞(NK細胞)、單核吞噬細胞等。

干細胞是建設者,免疫細胞是防衛兵

如果把人體比作城堡,那么干細胞對生命成長發育的重要性就如同建筑中用到的鋼筋水泥等基本原材料。它是構筑人類形態的原始細胞,通過分化源源不斷地提供新生細胞,根據需要發育成人體內各種類型的組織和器官。

當框架搭建好之后,后期的添磚加瓦等維修工作也是靠干細胞來支持的。因為數量非常豐富,可塑性極強,又被醫學界稱為“萬能細胞”。
當城堡竣工后,就需要部署強大的安保體系——免疫系統。而免疫細胞正是免疫系統的核心,眾多類別的免疫細胞在人體內分區駐扎,各司其職,共同組成了一支強悍的“超能陸戰隊”。


當有外敵入侵時,如細菌和病毒,免疫系統就會派出作戰士兵,快速反應,將其清除。如果系統中出現叛變分子,如癌細胞,前線部隊就會主動出擊,將其識別并清除。但是,當安保體系的成員不足或是叛變分子實在過多,很多任務無法完成時,我們的身體就會生病。

不幸的是,隨著我們變老,體內的干細胞和免疫細胞的數量與能力都會不斷減弱,久而久之疾病也就隨之而來。幸運的是,科學家開發了基于干細胞和免疫細胞的生物醫學技術,為我們的健康保駕護航。
兩者如何分類


如果把人體比喻為一棵樹,深埋大地的種子就是全能干細胞,可以分化出完整的人體,就如同種子可以發育成長為一顆參天大樹;
主要枝干可以比喻為多能干細胞,主要成員間充質干細胞,可以分化為神經細胞、心肌細胞、肝細胞、肌肉細胞、軟骨細胞、成骨細胞、脂肪細胞、血管內皮細胞等多系統的功能細胞,就如同每個樹冠能生出的蔥郁的枝椏、樹葉和果實;


末端的枝干是專能干細胞,如造血干細胞,只能分化為血液系統的紅細胞、白細胞、血小板等,就如同末端枝干能生長出果實和樹葉。


人體成熟的功能細胞,如皮膚細胞,心肌細胞、腎細胞等,就如同大樹枝椏末端的葉子和果實,隨著季節的變化不斷凋零,需要干細胞不斷分化補充和更新,以維持生命的運轉。

NK細胞是固有免疫,可以隨時清楚體內衰老、變異的細胞,就像是警察,隨時維持社會治安。CIK細胞是進一步增強自身免疫力,彌補NK細胞的相對不足,就像是壞人太多就需要武警出動來幫忙。

CAR-T是腫瘤蛋白基因修飾的免疫T細胞。在腫瘤細胞被NK細胞和CIK細胞追殺的過程中,有些腫瘤細胞在戰爭中學會偽裝自己,不再被NK和CIK細胞識別。于是就有了CAR-T,可以靶向性殺死這些狡猾偽裝的腫瘤細胞。因此,CAR-T就像是帶走明確任務的軍隊,能夠徹底殲滅敵人。
需要注意的是,目前CAR-T只能用于治療部分血液腫瘤患者,還不能用于實體腫瘤的治療,如肺癌、肝癌、乳腺癌等。

免疫細胞如何與干細胞“交流”?

腸道干細胞巢(ISC niche)是研究哺乳動物干細胞微環境的最典型“案例”。
腸道干細胞分化、遷移的速度異常快速,這主要得益于腸道特有的潘氏細胞(Paneth cells)。潘氏細胞是一類位于小腸、防御微生物侵犯的特殊細胞,由腸道干細胞分化而來,保留在干細胞巢內,負責分泌一種維持腸道干細胞生命力的關鍵蛋白質。研究證實,潘氏細胞一旦失活,腸道干細胞功能幾乎完全喪失。

除了干細胞巢里的細胞,干細胞定期還會與免疫細胞互作。作為防御入侵病原體的主要防線,免疫細胞被認為是維持體內穩態、促進損傷愈合的關鍵元素。值得注意的是,免疫細胞對于干細胞的影響并不單一,要根據物種、發育階段、受損器官或組織、受傷程度、干細胞池特性而具體分析。

在某些情況下,免疫細胞甚至會攻擊正常組織,促進癌變細胞的增殖和擴散。掌握免疫系統對于干細胞功能發揮的影響,有利于科學家們更好的應用干細胞治療多種疾病,例如貧血、多發性硬化癥、肌肉萎縮癥和心臟衰竭。


免疫細胞參與干細胞分化:維持體內平衡

維持體內平衡的重要分支是細胞的持續更新,而干細胞巢內的免疫細胞對于細胞更新過程至關重要:
骨髓中的巨噬細胞被證實直接與紅血球母細胞(erythroblast)互作。如果這種直接互作過程受阻,紅血球母細胞將不能正常成熟,補充血液中的紅細胞,最終易引發再生障礙性貧血。

大腦神經發生曾被認為僅僅發生于胚胎和妊娠后期,現有研究證實這一神經干細胞再生的過程貫穿于整個成年時期,且發生在大腦海馬齒狀回和側腦室下區,因為這兩個區域是神經干細胞的聚集地。神奇的是,科學家發現免疫細胞參與調節海馬體記憶和學習功能。

免疫細胞參與神經發生

以色列威茲曼科學院的研究團隊證實,嚙齒動物的海馬體神經發生過程與T細胞和小膠質細胞(大腦和脊髓的巨噬細胞)有關聯。免疫缺陷小鼠的神經發生過程會出現故障,進一步導致記憶、學習能力衰退。
目前,仍然不清楚海馬區神經發生過程中免疫細胞如何影響神經干細胞巢。然而,因為僅僅只有一小部分新生神經元融入海馬回路,大多數新生神經元會走向凋亡。所以,科學家們推測,小膠質細胞負責吞噬剩余的大部分神經元。

免疫細胞也參與青春期乳腺發育過程。出生時,乳腺由脂肪墊和小導管組成。進入青春期后,在卵巢激素的刺激下,乳腺導管向外增生。同時,不同的免疫細胞(肥大細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞)會遷移至導管周圍區域。其中,肥大細胞分泌降解蛋白的絲氨酸蛋白酶,該酶調控乳腺導管周圍膠原纖維的降解和重組。巨噬細胞負責清理凋亡細胞碎片,直接作用于乳腺干細胞,但是其作用機理并不清楚。研究發現,小鼠的肥大細胞、巨噬細胞發生突變后,會抑制青春期乳腺導管細胞的快速增值和分化。

青春期,乳腺導管增生過程

總結上述對于骨髓、乳腺、大腦的研究,我們可以發現干細胞巢中的免疫細胞會調控干細胞功能的行使,維持細胞增殖和凋亡的“收支平衡”。

免疫細胞與干細胞“合作”:應對傷害

驗證免疫細胞和干細胞合作的最佳“案例”也許是骨骼肌損傷修復:
首先,免疫細胞負責清除受損的肌肉纖維。
隨后,嗜酸性粒細胞促進纖維/脂肪母細胞(FAPs)生成纖維細胞和脂肪細胞,進一步分泌膠原蛋白和生長因子激活肌肉纖維再生。
同時,T細胞分泌雙調蛋白(amphiregulin),該蛋白參與肌肉干細胞“衛星細胞”(satellite cells )的分化,促進新肌肉細胞生成。

骨骼肌損傷修復過程

除了骨骼肌組織,小鼠其他器官組織同樣存在著干細胞和免疫細胞互作的過程:當肝臟出現慢性損傷時,巨噬細胞會分泌Wnt3a蛋白質,啟動肝臟干細胞分化、生成成熟的肝細胞;當腸道受損后,巨噬細胞會激活腸道干細胞增殖、再生;當神經系統受傷,抗炎M2巨噬細胞負責啟動髓鞘的再生,促進神經元軸突的遞質傳遞。

除了身體內的器官組織,科學家還發現了一個暗含干細胞、免疫細胞互作風云的有趣場所——毛囊。去年,來自于南加州大學的Cheng Ming Chuong團隊發現,巨噬細胞調控掉發后新頭發的再生過程。

當研究人員去除老鼠背上所有的毛后,結果發現,所有受損的毛囊都會分泌 CCL2蛋白。該蛋白作為一種“求救信號”,負責吸引巨噬細胞遷移至毛囊之處,并分泌腫瘤壞死因子(TNF),啟動毛囊干細胞再生出新的頭發。


越來越多的研究揭示免疫細胞是干細胞研究領域不可忽視的部分,是啟動組織再生、損傷修復的關鍵元素。理論上,靶向這些免疫細胞應該能夠加快損傷修復的過程。然而,免疫細胞群存在多樣性和異質性,所以很難開發出統一、有效的治療方法。這意味著,我們需要對免疫細胞種群進行細化研究,以精準挖掘到控制組織修復的特定免疫細胞。

有時,細胞互作會導致纖維化、組織功能障礙。以患有慢性肌肉損傷的小鼠為模型(類似于杜氏肌肉萎縮癥,DMD),研究發現該小鼠體內的浸潤性免疫細胞和纖維/脂肪母細胞異常活躍,而衛星干細胞修復能力減弱。這些異常都是因為抗肌萎縮蛋白基因出現突變,導致膠原蛋白沉積過度和紊亂,最終引發纖維化和肌肉功能喪失。

浸潤性巨噬細胞如何與纖維/脂肪母細胞互作有關聯

研究發現,對于正常肌肉組織,在其受傷后的三天內,纖維/脂肪母細胞數量顯著增加,但是在第五天會迅速下降至正常水平。
研究表明,巨噬細胞直接負責調控纖維/脂肪母細胞數量的下降。正常情況下,免疫細胞通過分泌腫瘤壞死因子與纖維/脂肪母細胞結合,并傳遞細胞凋亡的信號。然而,對于患有DMD的小鼠模型,其體內巨噬細胞分泌的卻是另一種蛋白質——轉化生長因子b1(TGFb1)。不同于腫瘤壞死因子,轉化生長因子b1會延長纖維/脂肪母細胞的存活期,并分化成一種分泌膠原蛋白的細胞。這種細胞數量一旦超標,易導致肌肉纖維化和功能障礙。

當免疫細胞與癌癥干細胞互作時,則會出現更糟的結果——支持腫瘤細胞的增殖和轉移。許多傳統的抗癌治療方案會以不同的方式消滅癌癥干細胞和他們的復制后代,但是抗癌藥物卻不能識別分裂慢的癌癥干細胞,使其成為“漏網之魚”,從而埋下治療失敗的禍根。

目前,科學家們正在轉變抗癌的靶標,有趣的是,成功的關鍵可能是我們自己的免疫系統。腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞是巨噬細胞。現有研究已經表明,腫瘤微環境中充滿著重塑腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages,TAMs)的信號,這些巨噬細胞會刺激腫瘤朝著惡性、侵襲性和耐藥性發展。許多臨床研究已經表明,巨噬細胞數量的增加可以預測甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌和肝癌的發生率。

研究人員正在探索更有效的方法阻止巨噬細胞浸潤性,干擾腫瘤干細胞和腫瘤相關巨噬細胞的互作。2013年,一項以胰腺癌老鼠為模型的研究表明,抑制與巨噬細胞遷移和生存相關聯的CSF1R和CCR2蛋白因子能夠有效降低胰腺癌干細胞的數量,增強化療效果、抑制腫瘤的轉移。值得高興的是,當這一研究轉入臨床,胰腺癌患者接受靶向CSF1R的治療后,其體內腫瘤相關巨噬細胞數量明顯降低。

干細胞有著非凡的自我更新、多向分化的能力,且對于機體生存不可或缺。為了扮演好它們在組織再生、修復中的角色,干細胞依賴于周圍環境提供的信號,包括免疫細胞。當下,研究進程正處于黎明階段,我們已經開始解析不同免疫細胞與干細胞之間的關聯,這對于利用干細胞治療、治愈疾病有著重要意義和前景。




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